Enfermedad prión puede ser causada por la acumulación de basura celular, dicen los investigadores de Stanford

STANFORD, California -. Ratones mutantes cuyos cerebros se vuelven gradualmente salpicadas de pequeños agujeros parecidos a los encontrados en la enfermedad de priones carecen de una proteína implicada en la eliminación de la basura celular, dicen los investigadores de la Universidad de Medicina de Stanford. El hallazgo podría arrojar luz sobre cómo las enfermedades tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (también conocida como enfermedad de las vacas locas), la tembladera y causar estragos en los seres humanos y otros mamíferos, y se presta más apoyo a la idea creciente de que problemas técnicos en el recambio proteico puede ser el elemento unificador en muchos trastornos neurodegenerativos.

Aunque los científicos advierten que los ratones mutantes no se acumulan la proteína mal plegada, o prión, asociado con las formas infecciosas de la encefalopatía espongiforme, los cerebros de los roedores son los timbres-muertos para los cerebros de las personas y las vacas que han muerto por la enfermedad. Especulan que la mutación en una ligasa de ubiquitina - una proteína que las banderas de otras proteínas para su destrucción por la maquinaria de reciclaje de la célula - puede representar un paso aguas abajo en la cascada de eventos que deja el cerebro buscando algo así como una esponja de cocina.

"En realidad, nadie sabe cómo o por qué se desarrolla la degeneración esponjosa", dijo Gregory Barsh, MD, PhD, profesor de pediatría y de la genética en la Escuela de Medicina de Stanford, en cuyo laboratorio se realizó la investigación. "Ahora tenemos un mango molecular con el que estudiarlo." La investigación se publica en la edición del 31 de enero de la Ciencia.

Ubiquitina ligasas son sólo algunos miembros de un complejo equipo de las proteínas que componen la vía de la ubiquitina. Juntos identificar y etiquetar físicamente anormal, malformadas o proteínas simplemente gastados para el desmantelamiento en el centro de reciclaje de la célula. Hasta hace poco eran casi tan glamoroso como recolectores de basura.

El estudio de las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, sin embargo, Huntington y Lou Gehrig subido la apuesta ubiquitina, con el descubrimiento de que las células del cerebro de los pacientes comparten un rasgo común: grandes cúmulos de proteínas aparentemente mendigan en vano a la destrucción. Las enfermedades priónicas tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la tembladera (una enfermedad mortal que afecta al sistema nervioso central de las ovejas y cabras), o encefalopatía espongiforme bovina también se asocian con la acumulación de una proteína específica. Sin embargo, un papel directo para la vía de la ubiquitina se ha identificado sólo en una forma de aparición temprana de la enfermedad de Parkinson - hasta ahora.

"Esta es la primera evidencia convincente que vincula la enfermedad espongiforme a un defecto de rotación de proteínas ubiquitina-dependiente", dijo Lin He, el estudiante de postgrado que realizó el trabajo junto con Teresa Gunn, un ex estudiante postdoctoral en el laboratorio de Barsh. "Estamos muy entusiasmados con él."

Él y Gunn estudió una mutación, mahoganoid, que cambia el color del pelo de los ratones de laboratorio de marrón a negro. La investigación anterior por Él, Gunn y Barsh había demostrado que los ratones con una mutación en otro gen color de la capa, Attractin, degeneración espongiforme desarrollado y temblor cuerpo. Debido a que los mutantes mahoganoid comparten su color de la capa oscura con mutantes Attractin, Él y Gunn se preguntó si también desarrollarían agujeros en sus cerebros. Si.

"En muchos sentidos, mahoganoid o animales Attractin mutantes desarrollar una enfermedad priónica similar sin priones", dijo Barsh.

Cuando él y Gunn clonó el gen responsable de la mutilación, se encontraron con que los mutantes eran incapaces de expresar una ligasa de ubiquitina que llamaron Mahogunin. Mahogunin También se identificó a finales del año pasado por científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Columbia. Otros experimentos de los investigadores de Stanford sugirieron que el gen Attractin ya sea activa o permite la actividad de Mahogunin en la vía de destrucción, y confirmaron que Mahogunin puede funcionar como una ligasa de ubiquitina in vitro.

Él, Gunn y Barsh especular que la ausencia de Mahogunin conduce a la acumulación de una proteína o proteínas en las neuronas, lo que provoca daño y muerte neuronal eventual. El hallazgo confirma sospechas de larga data muchos investigadores que la eliminación de proteínas no deseadas es vital para la salud de las neuronas en el cerebro.

"El tema ha estado ahí, pero ahora aquí es un ejemplo notable de cómo la estabilidad de proteínas es fundamental en esta enfermedad, así," dijo Peter Jackson, PhD, profesor asociado de Stanford de la patología que, junto con un estudiante graduado en el laboratorio, Adam Eldridge , colaboraron en el trabajo. Ahora, él y sus colegas se enfrentan a su siguiente obstáculo de investigación en su intento de unir los puntos que conducen a la degeneración neuronal y la muerte: la identificación del objetivo natural para Mahogunin.

Colaboradores adicionales incluyen Stanley J. Watson, Jr., MD, PhD, profesor de psiquiatría y Xinyun Lu, PhD, investigador investigación, ambos de la Universidad de la Escuela de Medicina de Michigan; y Aaron Jolly, un estudiante de la Universidad de Cornell.