Estudio de UCSF encuentra dos medicamentos viejos pueden ayudar a combatir las enfermedades priónicas

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Los investigadores de UCSF han determinado que dos fármacos actualmente aprobados para el tratamiento de la malaria, ya sea o ciertas enfermedades psicóticas son eficaces en el tratamiento de células de ratón infectadas con la proteína infecciosa conocida como el prión (PREE-on). Los priones causan nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el equivalente humano de la "enfermedad de las vacas locas", así como numerosas otras enfermedades neurodegenerativas raras en los animales y los seres humanos.

Debido a que los fármacos han sido utilizados, son conocidos para cruzar el difícil de penetrar "barrera sangre-cerebro," y causó una respuesta dramática en las células, los investigadores de UCSF abogan por el establecimiento inmediato de ensayos clínicos para investigar la eficacia de la fármacos en los pacientes que mueren de enfermedades causadas por priones. Las enfermedades priónicas son implacables y uniformemente fatal.

Los investigadores informan de sus hallazgos y sus recomendaciones para los ensayos clínicos en la edición de agosto 14 de la revista de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS).

"Es un gran salto de resultados en el cultivo celular a los de los humanos, y no sabemos si vamos a ver una respuesta favorable en los seres humanos. Pero los resultados que vimos, en un modelo de celular que consideramos válida, hacen de esta iniciativa merece la pena seguir de inmediato ", dijo el autor principal del estudio, Carsten Korth, MD. Korth es un erudito postdoctoral en el laboratorio de la UCSF el autor principal, Stanley B. Prusiner (1.), MD, profesor de neurología de la UCSF y bioquímica y director del Instituto de la UCSF para Enfermedades Neurodegenerativas.

Neurólogos UCSF, en colaboración con los investigadores, están en las etapas finales de desarrollo de un ensayo clínico (2.) Para probar la eficacia de los dos fármacos en el tratamiento de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y otras enfermedades priónicas. Las drogas - quinacrina y clorpromazina - se pondrá a prueba por separado y en combinación. Los investigadores esperan comenzar a reclutar pacientes a finales de este año.

El juicio será el primero en probar la eficacia de los fármacos para el tratamiento de las enfermedades priónicas humanas (3.), Que pueden surgir de forma espontánea, se hereda a través de una mutación genética o desarrollar a través de la transmisión infecciosa. (La infección puede producirse por la ingestión de carne contaminada con priones, la contaminación a través de productos biológicos y farmacéuticos y, como se ha visto en el pasado, desde el canibalismo.).

El estudio

El prión (PrPSC) (4). es una forma infecciosa de una proteína normal, conocida como la proteína priónica celular (PrPC), que existe en un estado saludable en los seres humanos y muchos animales. La proteína sólo se vuelve letal cuando las espirales-zarcillo como que constituyen una parte de la molécula de proteína pierden su conformación normal y se aplanan en las denominadas láminas beta. Una vez que se produce este proceso, la proteína priónica deformes prende a los zarcillos espirales de otras proteínas priónicas y les rectifica en láminas planas, como un luchador de la fijación abajo a un oponente.

El cuerpo probablemente borra regularmente proteínas priónicas mal plegadas de las células nerviosas del cerebro. Pero cuando no se produce holgura, el prión mortal se mueve de una célula nerviosa a otra, sin descanso alfileres y aplanamiento otras proteínas priónicas como va. La acumulación de las láminas beta aplanados dentro de las proteínas priónicas conduce a daños estructurales en las células nerviosas que provoca en última instancia, la degeneración celular. Esta degeneración se ve en el aspecto esponjoso testigo de tejido cerebral afectado - de ahí el nombre alternativo para las enfermedades causadas por priones: encefalopatías espongiformes transmisibles.

Mientras que cada cepa de prión contiene una conformación de proteínas diferentes, cada uno lleva inexorablemente, aunque lentamente, a la demencia, parálisis y, en última instancia, la muerte.

En su estudio de las células de ratón infectados con priones, los investigadores de UCSF determinaron que la quinacrina, aprobado para el tratamiento de la malaria y la giardiasis, y la clorpromazina, aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, inhiben la conversión de la proteína prión normal en la forma que causa la enfermedad. En otras palabras, a través de análisis bioquímicos, los investigadores determinaron que los medicamentos de "curar" las células infectadas.

Para confirmar que las células de ratón eran, de hecho, clara de los priones, los investigadores interrumpieron el tratamiento de las células con quinacrina o clorpromazina. La infección por priones no volvió a aparecer durante un período de tres semanas, considerado el umbral en el modelo celular de una cura de la enfermedad priónica.

La quinacrina era 10 veces más potente que la clorpromazina en el modelo de células de la enfermedad de prión. Sin embargo, para el tratamiento de pacientes, clorpromazina podría resultar más útil, dice Korth, ya que atraviesa la barrera hematoencefálica más fácilmente y por lo tanto podría proporcionar una dosis más alta del fármaco en el cerebro.

Las células de ratón utilizados en el estudio fueron células neuroblastoma, células de cáncer de eso, por definición, se multiplican constantemente. Estas células han sido la base de algunos estudios de priones durante más de una década, debido a que son susceptibles a la infección por priones y han demostrado indicadores legítimos de la respuesta de los animales a la infección por priones. Ya sea que los medicamentos tendrán ningún efecto en los pacientes con enfermedades priónicas queda por ver.

En la próxima prueba clínica de UCSF, la primera pregunta será si las drogas - ya sea individualmente o en combinación - tener un efecto contra los priones en los pacientes con enfermedad avanzada. Las enfermedades priónicas incuban entre tres a 40 años, dependiendo de la cepa de priones en particular, pero una vez que se presenten los síntomas progresan rápidamente, generalmente causando la muerte dentro de seis a 12 meses. Todos los pacientes tratados tendrán la enfermedad en etapa tardía. Las drogas, rara vez se utilizan más, se prescriben en dosis similares a las utilizadas para sus aplicaciones originales.

En el mejor de los casos, según los investigadores, los fármacos serían curar o mejorar la condición de los pacientes. Este logro podría indicar que las terapias estaban limpiando los priones infecciosos de las células nerviosas del cerebro. También indicaría que las células nerviosas en realidad estaban recuperando del daño estructural grave causada por los priones.

Otra posibilidad es que los fármacos tendrían éxito en la limpieza de priones de las células del cerebro, pero que las células nerviosas a sí mismos sería demasiado dañada para repararse a sí mismas. En este caso, las drogas tal vez podrían prevenir la progresión de la enfermedad, a pesar de que también podrían resultar inútil en la prolongación de la vida de los pacientes.

Alternativamente, los fármacos podrían resultar ineficaces en pacientes con enfermedad avanzada, pero en última instancia resultar eficaces como profilácticos en pacientes que están infectados con priones, pero que aún no muestran síntomas. Esta estrategia podría resultar útil en personas que han heredado la mutación genética que conduce a enfermedades priónicas infecciosas, así como en los previamente expuestos a priones a través de la contaminación de productos de carne de vacuno. También podría resultar útil en el ganado sospechoso de estar expuestos a enfermedades priónicas.

Nueva clase de compuestos de fármacos para investigar

El mecanismo por el cual la quinacrina y la clorpromazina priones claras a partir de células de ratón infectado con priones no está claro. Los investigadores han hecho experimentos que indican los fármacos no parecen unirse al prión infeccioso, impidiendo así la transmisión de priones normales.

Sin embargo, mientras que los dos compuestos son diferentes en muchos aspectos, comparten una característica estructural - un tricíclico (de tres anillos) andamios con una cadena lateral de moléculas que se extienden fuera de una parte central de su estructura. Y esta característica parece ser crítico para efectos de los medicamentos contra los priones.

"Estos compuestos tricíclicos,, constituyen una nueva clase de agentes anti-priones con su cadena lateral particular. Incluso si la quinacrina y la clorpromazina sí mismos no funcionan en las células humanas, deben proporcionar una plataforma desde la que desarrollar muchos compuestos similares, algunos de los cuales, sin duda, tendrán potencias anti-priones superiores, así como una mayor penetración de la barrera hematoencefálica . Estamos trabajando en esto ahora ", dijo el coautor del estudio, Barnaby CH mayo, PhD. Mayo es un becario postdoctoral en el laboratorio de la UCSF coautor Fred E. Cohen, MD, PhD, profesor de UCSF de medicina y farmacología celular y molecular.

Una pista para varias enfermedades neurodegenerativas

La comprensión de los mecanismos de acción contra los priones podrían ofrecer una idea de la naturaleza de otras enfermedades neurodegenerativas de los medicamentos - incluyendo la enfermedad de Huntington, mal de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer - dijo el autor principal Prusiner, como evidencia sugiere que cada una de estas enfermedades también pueden ser el resultado de misprocessed o proteínas mal plegadas.

"Identificar el mecanismo a través del cual las drogas actúan para prevenir la replicación de priones - lo que hace que el mal plegamiento de proteínas - podría ofrecer información sobre el mecanismo por el cual el mal plegamiento de proteínas ocurre en otras enfermedades neurodegenerativas", dijo Prusiner.

En este frente más amplio, la investigación el autor principal del Korth puede resultar haberlo tomado en un viaje fascinante en el cerebro. Un psiquiatra de profesión, Korth se trasladó a las ciencias básicas de la frustración que se sabía poco sobre la base subyacente de las enfermedades psiquiátricas tales como la esquizofrenia. Quería aprender la tecnología utilizada para investigar enfermedades neurológicas, y quería hacerlo en un "campo muy emocionante".

Al hacer esto, se trasladó a la investigación de priones en el laboratorio Prusiner. En su estudio actual, se dispuso mediante la identificación de clases de fármacos que se sabe que cruzar la barrera sangre-cerebro para el cerebro, y luego probó su capacidad para inhibir la formación de priones en las células de neuroblastoma de ratón cultivadas. Identificó una sola clase que se reunió dos criterios: fenotiazinas, un grupo de fármacos tricíclicos utilizados para tratar la psicosis. A continuación, determina que una fenotiazina que contiene una estructura de cadena lateral particular era el más eficaz. Esta fue la clorpromazina.

Cuando descubrió que fenotiazinas se derivaron de azul de metileno, un colorante utilizado en Inglaterra en la década de 1850, examinó otros derivados del colorante y determinó que uno, quinacrina, tenía un andamio tricíclico similar y la misma estructura de la cadena lateral como la clorpromazina.

Si nuevas investigaciones sobre los efectos anti-priones sorprendentes de compuestos tricíclicos con la estructura central de la cadena lateral dará lugar a nuevos enfoques en la identificación de la causa de este tipo de trastornos psicóticos como la esquizofrenia sigue siendo poco clara. Pero, dice, Korth, puede encontrar que ha llegado al punto de partida.