-->

jueves, 22 de febrero de 2018

Un estudio muestra que la edad no afecta la supervivencia en pacientes con linfoma no Hodgkin después de la HCT

Los resultados de un estudio retrospectivo de 1,629 pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) mostraron que la supervivencia a los 4 años después del trasplante de células hematopoyéticas alogénicas (HCT) para pacientes de 65 años de edad y mayores es comparable con los pacientes de 55 a 64 años. El estudio demuestra que la edad por sí sola no debe ser un factor determinante a la hora de considerar la HCT en pacientes con LNH. Los resultados del estudio se presentarán en una sesión oral en las Reuniones Tándem del BMT el sábado 24 de febrero.

Este estudio multicéntrico -- conducido por investigadores del CIBMTR® (Center for International Blood and Marrow Transplant Research®) -- comparó los resultados de 446 pacientes de 65 años de edad y mayores con los resultados de 1,183 pacientes de 55-64 años de edad que se sometieron a HCT alogénica para el LNH de 2008 a 2015. Los subtipos de enfermedades del LNH incluyeron linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes y linfoma maduro de células T o NK.

No se encontraron diferencias significativas en la supervivencia global a los 4 años (46% versus 51%, p=0.07) y en la progresión/recurrencia de la enfermedad (42% versus 41%, p=0.82) después de la HCT alogénica para los pacientes del grupo de 65 y mayores (edad mediana 68), en comparación con los pacientes del grupo de 55-64 años (edad mediana 60).

No se encontraron diferencias significativas en la incidencia acumulativa de la enfermedad aguda injerto contra huésped (GVHD) de grado 2-4 al día 180 en las cohortes de 55-64 y? 65 años: 37% vs 35%, respectivamente (p=0.38). La incidencia acumulada de EICH crónica a los 2 años también fue comparable en el grupo de edad de 55-64 años y en el grupo de edad de 65 años: 48% vs. 45%, respectivamente (p=0.25).

"La edad por sí sola no debe ser un factor determinante en la decisión de referir a los pacientes mayores a una consulta de trasplante para determinar la elegibilidad del paciente", señaló Nirav Shah, M. D., autor principal y profesor asistente de medicina de la División de Hematología y Oncología del Colegio Médico de Wisconsin. "Los avances en los regímenes de acondicionamiento y el progreso en la atención posterior al trasplante han permitido que más pacientes mayores de 65 años o con comorbilidades se sometan a una TCH alogénica. Sólo en 2017, casi el 19% de los pacientes trasplantados tenían más de 65 años".

Además de la edad, otra barrera que enfrentan los pacientes y sus proveedores al elegir el trasplante como una opción de tratamiento es la posible falta de cobertura de seguro. Actualmente, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) han expandido la cobertura a HCT para síndromes mielodisplásicos, enfermedad de células falciformes, mielofibrosis y mieloma múltiple bajo Cobertura con Desarrollo de Evidencia (CED). Los trasplantes para estas indicaciones deben realizarse dentro de un estudio clínico aprobado por CMS que cumpla con las directrices federales.

El Dr. Shah notó que el uso de HCT alogénico para tratar pacientes con LNH de 65 años o más en los Estados Unidos está limitado por la cobertura de Medicare para esta indicación. La cobertura para linfoma está actualmente disponible para aquellos estados que residen en la jurisdicción de los Servicios Gubernamentales Nacionales (NGS). Aunque este esfuerzo ha sido aplaudido, se necesita una póliza de cobertura más clara para los beneficiarios con linfoma en todos los estados, a fin de reducir esta barrera de acceso para los pacientes que son elegibles para HCT.

Los resultados se utilizarán para el análisis posterior para desarrollar una estrategia para la cobertura nacional de la CMS, según Susan N. Leppke, Directora de Políticas Públicas y de Pagadores en el NMDP/Be The Match. "Estamos entusiasmados con estos resultados y esperamos usar esta información para ayudar a dar forma a nuestra estrategia para reducir las barreras de acceso para los beneficiarios de Medicare con linfoma", declaró.

Este estudio reconoce que la HCT es un tratamiento importante y efectivo para los pacientes con LNH independientemente de su edad.

Equipo internacional publica hoja de ruta para mejorar la radiorresistencia en colonización espacial

Un equipo internacional de investigadores del Centro de Investigación Ames de la NASA, la Dirección de Ciencias de la Salud Ambiental y de la Radiación del Canadá de la Salud, la Universidad de Oxford, los Laboratorios Nucleares de Canadá, el Centro de Investigación Nuclear Belga, la Medicina Insílica, el Centro de Investigación en Biogerontología, la Universidad de Boston, la Universidad Johns Hopkins, la Universidad de Lethbridge, la Universidad de Gante, el Centro para el Envejecimiento Saludable y muchos otros han publicado un mapa de ruta para mejorar la radiorresistencia humana para la exploración y colonización en el espacio.
"Nuestro manuscrito reciente proporciona una revisión exhaustiva de la radiorresistencia a la radiación espacial. Actualmente se está realizando una investigación mínima sobre la radiorresistencia a la irradiación HZE. La importancia de este tipo de estudios consistirá en reducir los riesgos para la salud asociados a la exploración espacial a largo plazo y permitir el desarrollo de posibles contramedidas contra la radiación espacial. Además, la sinergia entre entender el envejecimiento con la radiorresistencia permitirá mayores beneficios para los seres humanos en misiones espaciales a largo plazo y reducirá el riesgo para la salud. Esta revisión establece el escenario para la investigación potencial que la comunidad científica puede hacer para permitir una exploración espacial segura a largo plazo", dijo Afshin Beheshti, autor del artículo y bioinformático del Centro de Investigación Ames de la NASA.


La hoja de ruta esboza las futuras líneas de investigación hacia el objetivo de mejorar la radiorresistencia humana, incluida la regulación de la reparación endógena y los mecanismos de radioprotección, posibles vías de acceso a la terapia génica con el fin de mejorar la radiorresistencia mediante la traducción de la reparación exógena y de ingeniería del ADN y los mecanismos de radioprotección, la sustitución de las moléculas orgánicas por isoformas fortificadas, la coordinación de las tecnologías regenerativas y ablativas y los métodos de ralentizar la actividad metabólica, preservando al mismo tiempo la función cognitiva. El documento concluye presentando las asociaciones conocidas entre la radiorresistencia y la longevidad, y articulando la posición de que es probable que la mejora de la radiorresistencia humana también extienda el alcance sanitario de los astronautas humanos.

"Este artículo explora los medios previsibles por los que la radiorresistencia humana podría ser biomédicamente mejorada con fines de exploración y colonización del espacio. También pretende dilucidar los vínculos entre el envejecimiento, la longevidad y la radiorresistencia, y las formas en que la investigación para mejorar la radiorresistencia humana podría permitir sinérgicamente la extensión del espectro de salud humana, destacando en última instancia cómo la investigación en curso en la esfera muy bien financiada de la investigación aeroespacial podría impulsar el progreso en la gerontología biomédica, un área de investigación enormemente infrafinanciada a pesar de la grave carga económica que supone el envejecimiento demográfico", afirmó Franco Cortese, autor del artículo y director adjunto de la Fundación de Investigación en Biogerontología.

La publicación del artículo en Oncotarget esta semana es oportuna, dado el lanzamiento de la prueba del Falcon Heavy, el cohete más grande de SpaceX hasta la fecha, justo la semana pasada. El interés en la exploración espacial e incluso la colonización ha estado creciendo durante varios años. Hace menos de un año Elon Musk, CEO de SpaceX, dio a conocer una hoja de ruta hacia la colonización de Marte, esbozando el ambicioso objetivo de colocar a un millón de personas en Marte dentro de los próximos 40 a 100 años. Si el interés por la colonización espacial continúa a un ritmo acelerado, es preciso acelerar en consecuencia la investigación de métodos para mejorar la radiorresistencia a fin de proteger contra las diversas formas de radiación espacial a que estarían sometidos los astronautas.

"Al vincular el envejecimiento y la radiorresistencia y vincular las investigaciones para mejorar la radiorresistencia de los astronautas con la prolongación de la longevidad saludable, esperamos haber demostrado cómo la investigación aeroespacial podría utilizarse para superar el enorme déficit de financiación que rodea la traducción clínica de las intervenciones de extensión de la salud, para enfrentar la tormenta del inminente tsunami de plata y evitar la crisis económica que se avecina a causa del envejecimiento demográfico", dijo Dmitry Kaminskiy, autor del artículo y miembro del Consejo Directivo de la Biogerontology Research Foundation.

La hoja de ruta destaca la necesidad de converger y acelerar la investigación en radiobiología, biogerontología y IA para que los astronautas puedan abordar tanto los retos sanitarios de los que ya somos conscientes como los que no lo somos.

"Tarde o temprano tendremos que hacerlo - salir de la Tierra y vagar en el espacio profundo. Tal viaje, tomando uno o más años fuera de la magnetosfera de la Tierra, causaría un alto costo en la salud de los astronautas debido a la exposición a la radiación cósmica. Por lo tanto, es mejor empezar a pensar ahora en cómo vamos a hacer frente a ese desafío. Afortunadamente, los conocimientos actuales de campos como la radiobiología, la investigación sobre el envejecimiento y la biotecnología en general, con la riqueza de los avances recientes en la edición de genes y la medicina regenerativa, permiten la elaboración de hojas de ruta conceptuales para aumentar la resistencia humana a la radiación cósmica. 


Esto es exactamente de lo que se trata este trabajo. Fue divertido y un placer participar en este proyecto teórico con un equipo internacional tan diverso. Sólo estábamos lanzando ideas sobre la mesa, algunas bastante ambiciosas y futuristas, y luego las examinábamos cuidadosamente para ver si eran viables y evaluar su potencial. 

El trabajo planteó varias direcciones y conceptos interesantes que pueden dar sus frutos. Por último, pero no por ello menos importante, creo que también es muy importante atraer la atención y el interés general sobre este tema", dijo Dmitry Klokov, autor del artículo y Jefe de Sección de la sección de Radiobiología y Salud de los Laboratorios Nucleares Canadienses.

Además, dada la enorme cantidad de fondos asignados a la investigación para facilitar y optimizar la exploración y optimización del espacio, los investigadores esperan haber mostrado cómo la investigación para mejorar la radiorresistencia para la exploración espacial podría galvanizar el progreso en la extensión del espectro de salud humana, un área de investigación que aún está enormemente infrafinanciada a pesar de su potencial para prevenir la enorme carga económica que representan los futuros costos de atención médica asociados con el envejecimiento demográfico.


"Esta hoja de ruta sienta las bases para mejorar la biología humana más allá de nuestros límites naturales de manera que no sólo confiera longevidad y resistencia a las enfermedades, sino que sea esencial para la futura exploración espacial", dijo João Pedro de Magalhães, autor del trabajo y miembro del Consejo Directivo de la Fundación de Investigación en Biogerontología.

Cinco nuevos cambios genéticos relacionados con el riesgo de cáncer de páncreas

En lo que se cree que es el estudio de asociación más grande del genoma del cáncer de páncreas en todo el genoma hasta la fecha, investigadores del Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel y el Instituto Nacional del Cáncer, y colaboradores de más de 80 otras instituciones en todo el mundo descubrieron cambios en cinco nuevas regiones del genoma humano que podrían aumentar el riesgo de cáncer de páncreas.

Los nuevos hallazgos representan un paso más hacia la captura completa de todos los cambios genéticos que conducen al riesgo de cáncer de páncreas. Esto es importante porque una mejor comprensión de cómo se desarrolla el cáncer de páncreas podría llevar a tratamientos más dirigidos y métodos de detección temprana, señalan los investigadores. El cáncer de páncreas es una de las principales causas de muerte por cáncer en los Estados Unidos y Europa y se espera que resulte en casi 150,000 muertes anuales para el año 2020.

Las variantes genéticas recientemente identificadas -ubicadas en los cromosomas humanos 1 (posición 1p36.33), 7 (posición 7p12), 8 (posición 8q21.11), 17 (posición 17q12) y 18 (posición 18q21.32)- pueden aumentar el riesgo de cáncer pancreático en un 15 a 25 por ciento por cada copia presente en el genoma, dice Alison Klein, Ph. D., M. H. S., el líder del estudio y miembro del Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center en Johns Hopkins. El grupo informó previamente 17 variantes en 13 regiones genéticas.

Los hallazgos, publicados en línea el 8 de febrero en Nature Communications, incluyeron información genética de 9,040 pacientes con cáncer de páncreas y 12,946 individuos sanos de ascendencia europea de Pancreatic Cancer Cohort Consortium (PanScan) y Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Los científicos analizaron más de 11.3 millones de variantes en 21,536 personas.

"A nivel individual, tener una de estas variantes no es muy predictivo del cáncer, ya que sólo se asocia con un modesto cambio en el riesgo, pero cuando se toman en conjunto, ayudan a crear una imagen más completa de cómo se desarrolla el cáncer de páncreas", dice Klein, profesor de oncología, patología y epidemiología.

Una de las nuevas variantes fue encontrada en NOC2L, una proteína que se une directamente a la proteína tumoral p53, un gen principal impulsor del cáncer de páncreas, dice Klein. También se une con otro gen supresor tumoral llamado p63, y en el trabajo anterior Klein y colegas identificaron que las variantes en el gen p63 se asocian con un mayor riesgo de cáncer pancreático. Se ha demostrado que las variantes de los genes HNF4G y HNF1B, llamados factores de crecimiento hepatocitaria que intervienen en la regulación del crecimiento celular, juegan un papel en la regulación del páncreas y en el desarrollo del cáncer. La variación en el HNF1B también se ha relacionado con la aparición de diabetes en la madurez de los jóvenes, una forma familiar de diabetes que se desarrolla en personas de 25 años o menos, dice Klein.

Las variantes adicionales fueron encontradas cerca del gen GRP, que está involucrado en la liberación de hormonas gastrointestinales, y en el TNS3, un gen involucrado con la regulación de la adhesión y migración celular y posiblemente metástasis.

El cáncer de páncreas es la tercera causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos y la quinta causa principal en Europa. Aunque mortal, la incidencia del cáncer es relativamente rara, con cerca de 55,000 nuevos diagnósticos cada año en los EE. UU., por lo que se necesitan colaboraciones de investigación a gran escala como este estudio para generar datos suficientes para el estudio, dice Klein.

Continuar los estudios profundizará en la genética del cáncer de páncreas, dice Klein:"Todavía hay mucho más que no sabemos acerca de los factores hereditarios en el riesgo de cáncer de páncreas".

El virus Zika podría ayudar a combatir el cáncer cerebral

Estudio de investigadores brasileños muestra que la infección por Zika causó la muerte de células por glioblastoma, el tipo más común y agresivo de tumor cerebral maligno en adultos.

El virus de la Zika, temido por causar microcefalia en bebés cuyas madres fueron infectadas durante el embarazo al atacar las células que darán origen a la corteza cerebral del feto, podría ser una alternativa para el tratamiento del glioblastoma, el tipo más común y agresivo de tumor cerebral maligno en adultos.

Este descubrimiento fue realizado por investigadores de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Campinas (FCF-UNICAMP) en el Estado de São Paulo, Brasil.

"El virus Zika, que se ha convertido en una amenaza para la salud en las Américas, podría ser modificado genéticamente para destruir las células del glioblastoma", dijo Rodrigo Ramos Catharino, profesor de FCF-UNICAMP y director del Laboratorio de Biomarcadores Innovare de la institución.

A través del análisis de espectrometría de masas de las células del glioblastoma infectadas por el virus de Zika, los científicos también identificaron la presencia de digoxina, una molécula que indujo la muerte de células tumorales de cáncer de piel y mama en experimentos previos.

Fruto de un proyecto temático apoyado por la Fundación de Investigación de Sao Paulo - FAPESP, el estudio se describe en un artículo publicado en bioRxiv, un depósito de preimpresión para las ciencias biológicas, y aceptado para su publicación por la revista Journal of Mass Spectrometry.

Investigaciones anteriores realizadas recientemente en Brasil y en otros lugares indican un aumento de las tasas de mortalidad de las células progenitoras neuronales humanas (HNPC) infectadas por el virus de Zika, así como la inhibición del crecimiento y las anomalías morfológicas.

Las alteraciones en estas células, que son precursoras de las células cerebrales y se convierten en neuronas corticales en embriones y fetos, pueden ser una causa de microcefalia en bebés cuyas madres han sido infectadas por Zika. Otros estudios han demostrado que el virus es capaz de moverse hacia las células cerebrales, modificando la regulación del ciclo celular e induciendo su muerte.

A la luz de estos hallazgos, los investigadores del FCF-UNICAMP se propusieron investigar los efectos del virus de Zika cuando infecta las células del glioblastoma. Para ello, infectaron las células de glioblastoma maligno humano con Zika y grabaron imágenes microscópicas de las mismas 24 horas y 48 horas después de la infección para observar cualquier alteración metabólica (efectos citotópicos) causada por la inoculación del virus.

Los resultados del análisis mostraron que las células de glioblastoma mostraron efectos citopáticos moderados 24 horas después de la infección, tales como cuerpos celulares redondeados e inflamados y formación de sincitia, masas de citoplasma en las que la membrana contiene varios núcleos.

Los efectos citopáticos más graves se observaron 48 horas después de la infección, con un mayor número de células redondeadas e inflamadas, más formación de sincitio y pérdida pronunciada de la integridad celular, todos los cuales denotan la muerte celular.

"Los efectos citopáticos de la infección por Zika sobre las células del glioblastoma se observaron más claramente después de 48 horas. La morfología celular fue casi totalmente alterada durante este período", dijo Catharino.

Molécula clave


Para identificar los principales compuestos (metabolitos) producidos por las células del glioblastoma durante la infección por Zika, los investigadores analizaron las células usando la desorción asistida por matriz/láser de desorción/ionización por espectrometría de masas (MALDI-MSI).

La técnica consiste en descomponer los átomos o moléculas de una muestra para que se carguen con más o menos electrones que el original (ionización) y luego separarlos por relación masa/carga para identificarlos y cuantificarlos.

Los datos de la espectrometría de masas fueron sometidos a un análisis estadístico, el cual mostró que 24 horas después de la infección, las células comenzaron a producir glucósidos cardíacos, especialmente digoxina.

Estudios in vitro previos realizados por investigadores de otros países mostraron que esta molécula fue capaz de reducir la multiplicación y aumentar la mortalidad de las células del melanoma, el tipo más agresivo de cáncer de piel, así como el cáncer de mama y el neuroblastoma, un tumor que afecta típicamente a pacientes de 15 años o menos.

Debido a que se ha demostrado que la digoxina y otros glucósidos cardíacos inducen la muerte de las células cancerosas, los investigadores concluyeron que la infección por Zika desencadenó la síntesis de la molécula en las células del glioblastoma y que este fenómeno es probablemente uno de los factores que llevan a la muerte de las células neuronales. "La digoxina podría ser la molécula clave que activa la muerte de las células del glioblastoma durante la infección por Zika", señaló Catharino.

Basándose en estos hallazgos, los investigadores sugieren que un virus Zika modificado genéticamente podría eliminar los efectos de la infección y dejar sólo las partículas virales que sintetizan la digoxina. Por lo tanto, el virus podría ser una alternativa para el tratamiento del glioblastoma, que es altamente resistente a los fármacos quimioterapéuticos.

"El uso de virus oncolíticos[virus genéticamente diseñados para destruir células tumorales] se encuentra en una etapa avanzada, especialmente para tratar el cáncer de piel y el mieloma[cáncer de médula ósea]", dijo Catharino. "Zika podría ser candidata para el tratamiento del glioblastoma."

Descubren nuevo mecanismo de interacción de proteínas

Las proteínas se encuentran entre las biomoléculas más importantes y son los mediadores clave de la comunicación molecular entre y dentro de las células. Para que dos proteínas puedan unirse, las regiones específicas de su estructura tridimensional tienen que coincidir exactamente unas con otras, como una llave que encaja en una cerradura. La estructura de las proteínas es extremadamente importante para su funcionamiento y para desencadenar la respuesta requerida en las células. Actualmente, investigadores de la Universidad de Zurich, junto con colegas de Dinamarca y Estados Unidos, han descubierto que las proteínas no estructuradas también pueden tener interacciones de afinidad ultra alta.

Como fideos hervidos en agua


Una de estas proteínas es la histona H1, que como componente de la cromatina es responsable del envasado del ADN. Su socio de unión, prothymosin?, actúa como una especie de lanzadera que deposita y elimina la histona del ADN. Este proceso determina si se pueden leer o no genes en partes específicas del ADN. Ambas proteínas están implicadas en varios procesos reguladores en el cuerpo, como la división y proliferación celular, y por lo tanto también juegan un papel importante cuando se trata de varias enfermedades, por ejemplo, el cáncer. Ben Schuler, profesor del Departamento de Bioquímica de la UZH y director del proyecto de investigación publicado en Nature, explica:"Lo interesante de estas proteínas es que están completamente desestructuradas, como los fideos cocidos en agua". La forma en que estas proteínas desordenadas deberían ser capaces de interactuar según el principio clave/bloqueo había desconcertado al equipo de investigadores.

Afinidad ultra alta a pesar de la falta de estructura


Lo que es notable es que las dos proteínas se unen entre sí mucho más fuertemente que la media de las proteínas asociadas. El equipo de investigación utilizó la fluorescencia de una sola molécula y la espectroscopia de resonancia magnética nuclear para determinar la disposición de las proteínas. Observadas aisladamente, muestran extensas cadenas de proteínas no estructuradas. Las cadenas se vuelven más compactas tan pronto como ambos socios de unión se unen y forman un complejo. La fuerte interacción es causada por la fuerte atracción electrostática, ya que la histona H1 está altamente cargada positivamente mientras que la protimosina? está altamente cargada negativamente. Aún más sorprendente fue el descubrimiento de que el complejo proteico también estaba completamente desestructurado, como lo confirmaron varios análisis.

Complejo no estructurado, pero altamente dinámico


Para investigar la forma del complejo proteico, los investigadores etiquetaron ambas proteínas con sondas fluorescentes, que luego añadieron a sitios seleccionados de las proteínas. Junto con simulaciones computarizadas, este mapa molecular arrojó los siguientes resultados: Histone 1 interactúa con la protimosina? preferiblemente en su región central, que es la región con mayor densidad de carga. Además, surgió que el complejo es altamente dinámico: la posición de las proteínas en el complejo cambia extremadamente rápido - en cuestión de aproximadamente 100 nanosegundos.

Nuevo mecanismo de interacción probablemente extendido


El comportamiento de interacción descubierto por los investigadores de UZH es probable que sea bastante común. Los seres vivos tienen muchas proteínas que contienen secuencias altamente cargadas y pueden ser capaces de formar tales complejos proteicos. Sólo en el cuerpo humano hay cientos de estas proteínas. "Es probable que la interacción entre las proteínas desordenadas altamente cargadas sea un mecanismo básico para el funcionamiento y la organización de las células", concluye Ben Schuler. Según el biofísico, será necesario revisar los libros de texto para tener en cuenta esta nueva forma de encuadernación. El descubrimiento también es relevante para el desarrollo de nuevas terapias, ya que las proteínas no estructuradas son en gran medida insensibles a los fármacos tradicionales, que se unen a las estructuras específicas de la superficie proteica.

miércoles, 21 de febrero de 2018

Cómo los tipos de cáncer de la sangre superan al sistema inmunológico

Los investigadores han descubierto cómo algunos de los cánceres de la sangre conocidos como neoplasias mieloproliferativas (NMP) evaden el sistema inmunológico. Sus hallazgos revelan que un subconjunto de MPNs podría ser susceptible al tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico que se dirigen específicamente a la vía PD-1/PD-L1 (una red de señales que normalmente funciona como un "interruptor de apagado" que bloquea a las células T de atacar otros tipos celulares), tales como las terapias actualmente comercializadas Keytruda? y Tecentriq? 

Ciertos cánceres secuestran la vía PD-1/PD-L1 para prevenir que las células T erradiquen las células malignas, y los científicos han permanecido inciertos si las NMP (un grupo de enfermedades en las que la médula ósea produce demasiados glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas) evitaron el sistema inmunológico a través de mecanismos similares. Muchos pacientes con NMPs tienen versiones anormalmente activadas de una proteína de señalización llamada JAK2, y Alessandro Prestipino et al. han determinado que la molécula mutante ayuda a activar la producción de PD-L1 - exponiendo una vulnerabilidad terapéutica potencialmente prometedora. 

En un paciente con policitemia vera NMPN que se había sometido a un trasplante de células madre y que posteriormente había recaído, el tratamiento con un inhibidor del punto de control anti-PD-1 condujo a una mejoría de los síntomas. El tratamiento anti-PD-1 también fue efectivo en ratones con NMP. Curiosamente, las células T de donantes sanos que crecen en cultivo junto con las células mutantes JAK2 rechazaron la expresión génica para el crecimiento y la producción de energía - un resultado consistente con la observación de que el mutante JAK2 conduce al agotamiento de las células inmunitarias. Prestipino y sus colegas siguieron el rastro de las proteínas específicas que se asociaron con el mutante JAK2 para impulsar el PD-L1. Los autores especulan que las mutaciones que conducen al cáncer podrían cooperar con mecanismos similares de inmunoescape en otros cánceres.

Avance para la medicación con péptidos

El "Santo Grial" de la química péptida: Nueva estrategia hace que los agentes activos péptidos estén disponibles oralmente

Los péptidos, cadenas cortas de aminoácidos que controlan muchas funciones en el cuerpo humano, representan un mercado multimillonario, también en la industria farmacéutica. Pero, normalmente estos medicamentos deben inyectarse. Un equipo de investigación dirigido por la Universidad Técnica de Munich (TUM) ha determinado ahora cómo se pueden diseñar los péptidos para que puedan administrarse fácilmente como líquido o tableta.

Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos. En el cuerpo humano, controlan diversas funciones como moléculas de señalización. Ejemplos bien conocidos incluyen la insulina, que comprende 51 bloques de aminoácidos y controla el metabolismo del azúcar, o ciclosporina, un péptido de once aminoácidos que ha sido probado para suprimir el rechazo de órganos después de los trasplantes.

"Los péptidos son maravillosamente adecuados como medicamentos", dice Horst Kessler, profesor Carl von Linde del Instituto de Estudios Avanzados de TU Munich. "El cuerpo ya los usa como moléculas de señalización, y cuando han hecho su trabajo, pueden ser reciclados por el cuerpo - sin acumulación, sin desintoxicación complicada."

En todo el mundo, actualmente hay unos 500 medicamentos a base de péptidos en ensayos clínicos. Un puñado de medicamentos péptidos ya están generando ingresos por miles de millones. Pero el hecho de que no puedan administrarse como comprimidos es una desventaja decisiva de casi todas las sustancias de esta categoría.

Una carrera de obstáculos para los péptidos


Dado que las proteínas son una parte importante de la dieta, el estómago y los intestinos albergan innumerables enzimas que rompen los enlaces péptidos. Ningún medicamento basado en péptidos no modificados tendría la oportunidad de sobrevivir el paso a través del tracto gastrointestinal.

Sin embargo, aún cuando los compuestos péptidos modificados apropiadamente lo hacen a través del estómago intacto, otro obstáculo les espera: las células de las paredes intestinales impiden su absorción en la sangre. Es por eso que estos tipos de agentes activos generalmente sólo se administran por inyección.

El camino a través de la pared

Inicialmente, el equipo abordó estos desafíos utilizando un péptido modelo en forma de anillo. Comprende seis moléculas del aminoácido más simple, la alanina. Los científicos lo usaron para investigar qué efecto tiene en la disponibilidad oral el reemplazo de los átomos de hidrógeno de los enlaces péptidos con grupos metilos.

Esto dio lugar a más de 50 variaciones. Las pruebas celulares realizadas por socios colaboradores en Israel mostraron que sólo variantes específicas de péptido son absorbidas muy rápidamente. "Parece que los hexapéptidos cíclicos con una estructura específica son capaces de utilizar un sistema de transporte existente", dice el profesor Kessler.

El efecto biológico

El equipo eligió receptores integrin que controlan una variedad de funciones en la superficie celular como objetivo para sus péptidos. Una secuencia de los tres aminoácidos arginina, glicina y ácido aspártico es la clave para el acoplamiento a estos receptores. Los colaboradores de Kessler incorporaron la secuencia clave en diferentes posiciones de su péptido modelo, creando nuevas variantes.

Sin embargo, tanto la cadena lateral de ácido aspártico con carga negativa como la arginina con carga positiva resultaron ser criterios decisivos para el uso del sistema de transporte. Sin embargo, el equipo logró enmascarar los grupos cargados de ambos aminoácidos con grupos protectores.

Aunque con esto el péptido pierde inicialmente su capacidad de unirse a la molécula objetivo, si se seleccionan los grupos protectores correctos, se dividen de nuevo por las enzimas que son ubicuas en la sangre. De este modo, el efecto farmacéutico se restablece al llegar a su destino.

Prueba de la disponibilidad oral

Las pruebas celulares han demostrado que el nuevo hexapéptido tiene un efecto biológico. En dosis bajas estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos. Cuando los ratones son alimentados con el hexapéptido enmascarado, el efecto es el mismo que en aquellos que fueron inyectados con el hexapéptido sin enmascarar.

En el pasado, los expertos han designado la disponibilidad oral de medicamentos basados en péptidos como el "santo grial de la química péptida". Nuestro trabajo proporciona una estrategia para resolver los retos de estabilidad, absorción en el cuerpo y eficacia biológica", dice Kessler. "En el futuro, esto simplificará mucho la creación de medicamentos péptidos que se pueden dar fácilmente en forma de líquidos o tabletas."



Más información sobre el avance de los péptidos en las medicinas

Los compuestos fueron diseñados, sintetizados y probados para la actividad biológica en la Universidad Técnica de Munich en Garching, estructuralmente caracterizados en el CSIR National Chemical Laboratory de Pune (India) y en la Università di Napoli Federico II en Italia. La permeabilidad fue probada en sistemas celulares en la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel) y el efecto biológico en ratones en la Universidad Queen Mary de Londres (Reino Unido).

La investigación fue financiada por la Fundación Alemana de Investigación (DFG) como parte de un proyecto Reinhart Koselleck y el Cluster of Excellence Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), así como el TUM Institute for Advanced Study utilizando fondos del DFG y de la Unión Europea. El proyecto recibió financiación adicional de Worldwide Cancer Research and Cancer Research UK.

La importancia de las integrinas


La comunicación entre las células de un cuerpo en los distintos órganos es un requisito previo esencial para la existencia de organismos multicelulares. Los receptores en la superficie celular, las llamadas integrinas, juegan aquí un papel importante. Transmiten información sobre el entorno de una célula al interior de la misma.

Los tumores, por ejemplo, envían señales de crecimiento a las células de los vasos sanguíneos para mantenerlas creciendo y así asegurar el suministro de sangre al tumor. Además, las integrinas defectuosas son la causa de muchas enfermedades, lo que las hace muy interesantes para los investigadores farmacéuticos.

El papel de la secuencia de reconocimiento de los péptidos.


De las 24 integrinas humanas, ocho subtipos reconocen una pequeña secuencia que comprende sólo tres aminoácidos: arginina, glicina y ácido aspártico (shorthand: Arg-Gly-Asp, acrónimo: RGD).

Esta estructura encaja en el receptor integrin como una llave. Las moléculas de señales y proteínas que tienen esta secuencia desencadenan una reacción de la célula. Junto con otros aminoácidos que cumplen una función de reconocimiento, la estructura espacial de la secuencia determina a cuál de las dos integraciones se ajusta la clave.

Los investigadores farmacéuticos están ahora en busca de moléculas que tienen estas secuencias de reconocimiento en la estructura espacial adecuada, lo que les permite desencadenar las mismas reacciones celulares. La habilidad de apuntar específicamente a diferentes subtipos de integrina es un paso importante hacia la medicina personalizada en la que todos los tipos de cáncer se pueden combatir sobre una base específica del paciente.

Feedjit