Puntuando mensajes codificados en el genoma humano con trasladables Cell Technologies elementsAelan

IMAGEN: Un reciente estudio publicado inProceedings de la Academia Nacional de Sciencesand llevadas a cabo por un equipo de investigadores del Instituto de Tecnología de Georgia y Aelan Cell Technologies tiene ... ver más

Crédito: Cell Technologies Aelan

San Francisco, CA - Dado que los estudios clásicos de Jacob y Monod en la década de 1960, ha sido evidente que las secuencias del genoma contienen no sólo los planos de los genes y las proteínas que codifican, sino también las instrucciones de un programa de regulación coordinada que gobierna cuando , dónde y en qué medida estos genes y las proteínas se expresan. La ejecución de este código normativo es lo que permite la creación de muy diferente celulares o de tejidos tipos desde el mismo conjunto de instrucciones genéticas que se encuentran en el núcleo de cada célula. Un estudio reciente publicado inPNAS (27 de julio de 2015) muestra que los aspectos críticos de este programa de regulación son codificados por elementos de la secuencia genómica que se pensaba que ser mera "ADN basura" sin funciones importantes.

La gran mayoría del genoma humano (~ 98% de la información genética total) no está dedicado a las proteínas que codifican, y esta secuencia no codificante fue designado inicialmente como "ADN basura" para subrayar su falta de función aparente. Gran parte de la denominada ADN basura en nuestros genomas ha acumulado a lo largo del tiempo evolutivo debido a la actividad de los elementos retrotransposable (RTE), que son capaces de moverse (transposición) de un lugar a otro en el genoma y hacer copias de sí mismos cuando hacerlo. Estos elementos han sido considerados como parásitos genómicos que existen en virtud de su capacidad para replicarse a sí mismos a los altos números dentro de los genomas sin proporcionar ninguna función beneficiosa para los locales en los que residen. Sin embargo, estudios recientes sobre evaluaciones en tiempo real han demostrado que pueden, de hecho, codificar funciones importantes, y gran parte de su actividad funcional resulta estar relacionado con cómo se regulan los genomas. RTEs se han vinculado a detener la función celular, diferenciación de tejidos, la progresión del cáncer y en última instancia con el envejecimiento y patologías relacionadas con la edad.

El estudio de Wang et al. inPNAS publicados recientemente (27 de julio de 2015) ofrece una nueva perspectiva sobre el papel que las secuencias derivadas-RTE desempeñan en la ejecución precisa del programa de regulación del genoma humano. Este estudio encontró que una clase particular de evaluaciones en tiempo real - Mamífero- anchas intercaladas repite (MIR) - puede servir como puntos de referencia genéticos que ayudan a orientar los mecanismos de regulación específicos para un gran número de sitios genómicos y por lo tanto conduce a la regulación coordinada de los genes localizados en las inmediaciones estos sitios.

Este descubrimiento fue encabezado por un equipo de biólogos computacionales, dirigidos por el Dr. King Jordan, Profesor Asociado y Director del Programa de Posgrado Bioinformática en el Instituto de Tecnología de Georgia, quien realizó un análisis de "grandes datos" de grandes conjuntos de datos generados por cientos de científicos de docenas de laboratorios de todo el mundo que trabajan como parte de la "Enciclopedia de Elementos de ADN" o proyecto ENCODE. Su análisis de datos completa e integrada, llevada a cabo por principalmente por el Dr. Jianrong Wang de equipo del Dr. Jordan, les permitió determinar la ubicación de miles de elementos individuales del MIR en el genoma humano que parecen funcionar como los denominados "elementos de contorno" en células de linfocitos T del sistema inmunológico.

elementos de borde son secuencias reguladoras epigenéticos que separan transcriptionally regiones activas del genoma humano a partir de regiones transcripcionalmente silenciosos de una manera específica del tipo de célula. De este modo, estos elementos reguladores críticos ayudan a proporcionar identidades distintas para diferentes tipos de células, aunque todos ellos contienen conjuntos idénticos de información. Los programas reguladores que subyacen a estas funciones e identidades por células y tejidos específicos de se basan en gran medida en el embalaje del genoma. Los genes que no deben expresarse en una célula o tejido dado se encuentran en regiones estrechamente empaquetados del genoma y de difícil acceso para los factores de transcripción que de otro modo de encenderlos. Estos elementos ayudan a establecer los límites de la geografía de empaque genoma delineando los márgenes entre las regiones silenciosas en las que los genes no se expresan y las regiones activas en el que se encuentren. En este papel crítico, elementos de contorno ayudan a controlar el tiempo y la extensión de la expresión génica a través de todo el genoma. Como resultado, los defectos en la organización del genoma mediante elementos de borde son altamente relevantes para los procesos fisiológicos y patológicos.

"Nuestros colegas en el Instituto de Tecnología de Georgia fueron capaces de construir sobre nuestro descubrimiento temprano que otra clase de retrotransposón, el elemento SINEB2, puede proporcionar la función de contorno en la hormona de crecimiento locus de ratón", dijo la doctora Victoria Lunyak, CEO de Aelan Cell Technologies cuyo equipo de investigación colaboró ??con el laboratorio Jordan en este proyecto.

"Elegimos al azar una mano completa de las secuencias MIR predijo para servir como elementos de contorno por el laboratorio de Jordania y validada experimentalmente su actividad en líneas celulares de ratón y, con la ayuda de nuestros colaboradores españoles, en los peces cebra en el desarrollo embrionario," Dr. Lunyak dijo. "Esta prueba reveló que las secuencias MIR pueden servir como signos de puntuación dentro de nuestro genoma que permiten a las células para leer y comprender el mensaje transmitido por las secuencias genómicas correctamente."

"Una cosa que es particularmente sorprendente es el hecho de que estos signos de puntuación, como los llama Victoria, desempeñan un papel que está profundamente evolutiva conservada," dijo el Dr. Jordan. "Las mismas secuencias de MIR exactas fueron capaces de funcionar como límites en CD4 humana + linfocitos, en modelos celulares de ratón y en el pez cebra."

"Este es un descubrimiento importante porque la comprensión de cómo puntúan evaluaciones en tiempo real mensajes codificados en el genoma humano puede ayudar a los investigadores a desarrollar tratamientos para una amplia variedad de enfermedades humanas, incluyendo el envejecimiento", agregó el Dr. Lunyak

El envejecimiento se caracteriza por una serie de cambios globales en la organización del genoma y función, y defectos en la forma en que nuestro genoma está empaquetado puede tener graves consecuencias patológicas relacionadas con el envejecimiento. En particular, los defectos relacionados con la edad en los envases genómico pueden aumentar en gran medida la susceptibilidad del genoma a los daños. Sobre la base de los descubrimientos publicados en theirPNASpaper, el laboratorio de Jordan en Georgia Tech y el equipo Lunyak en Aelan Cell Technologies y su pareja nuclea Biotecnologías ahora están trabajando en el desarrollo de estrategias de diagnóstico y terapéuticos que se dirigen a las funciones críticas de los reguladores epigenéticos, como retrotransposones humanos, en la coordinación de los programas de regulación específicas del tipo de célula.

El estudio fue publicado en los journalProceedings de la Academia Nacional de Ciencias, EE.UU..