Los péptidos, cadenas cortas de aminoácidos que controlan muchas funciones en el cuerpo humano, representan un mercado multimillonario, también en la industria farmacéutica. Pero, normalmente estos medicamentos deben inyectarse. Un equipo de investigación dirigido por la Universidad Técnica de Munich (TUM) ha determinado ahora cómo se pueden diseñar los péptidos para que puedan administrarse fácilmente como líquido o tableta.
Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos. En el cuerpo humano, controlan diversas funciones como moléculas de señalización. Ejemplos bien conocidos incluyen la insulina, que comprende 51 bloques de aminoácidos y controla el metabolismo del azúcar, o ciclosporina, un péptido de once aminoácidos que ha sido probado para suprimir el rechazo de órganos después de los trasplantes.
"Los péptidos son maravillosamente adecuados como medicamentos", dice Horst Kessler, profesor Carl von Linde del Instituto de Estudios Avanzados de TU Munich. "El cuerpo ya los usa como moléculas de señalización, y cuando han hecho su trabajo, pueden ser reciclados por el cuerpo - sin acumulación, sin desintoxicación complicada."
En todo el mundo, actualmente hay unos 500 medicamentos a base de péptidos en ensayos clínicos. Un puñado de medicamentos péptidos ya están generando ingresos por miles de millones. Pero el hecho de que no puedan administrarse como comprimidos es una desventaja decisiva de casi todas las sustancias de esta categoría.
Una carrera de obstáculos para los péptidos
Dado que las proteínas son una parte importante de la dieta, el estómago y los intestinos albergan innumerables enzimas que rompen los enlaces péptidos. Ningún medicamento basado en péptidos no modificados tendría la oportunidad de sobrevivir el paso a través del tracto gastrointestinal.
Sin embargo, aún cuando los compuestos péptidos modificados apropiadamente lo hacen a través del estómago intacto, otro obstáculo les espera: las células de las paredes intestinales impiden su absorción en la sangre. Es por eso que estos tipos de agentes activos generalmente sólo se administran por inyección.
El camino a través de la pared
Inicialmente, el equipo abordó estos desafíos utilizando un péptido modelo en forma de anillo. Comprende seis moléculas del aminoácido más simple, la alanina. Los científicos lo usaron para investigar qué efecto tiene en la disponibilidad oral el reemplazo de los átomos de hidrógeno de los enlaces péptidos con grupos metilos.
Esto dio lugar a más de 50 variaciones. Las pruebas celulares realizadas por socios colaboradores en Israel mostraron que sólo variantes específicas de péptido son absorbidas muy rápidamente. Esto forma parte de las curiosidades sobre la celula "Parece que los hexapéptidos cíclicos con una estructura específica son capaces de utilizar un sistema de transporte existente", dice el profesor Kessler.
El efecto biológico
El equipo eligió receptores integrin que controlan una variedad de funciones en la superficie celular como objetivo para sus péptidos. Una secuencia de los tres aminoácidos arginina, glicina y ácido aspártico es la clave para el acoplamiento a estos receptores. Los colaboradores de Kessler incorporaron la secuencia clave en diferentes posiciones de su péptido modelo, creando nuevas variantes.Sin embargo, tanto la cadena lateral de ácido aspártico con carga negativa como la arginina con carga positiva resultaron ser criterios decisivos para el uso del sistema de transporte. Sin embargo, el equipo logró enmascarar los grupos cargados de ambos aminoácidos con grupos protectores.
Aunque con esto el péptido pierde inicialmente su capacidad de unirse a la molécula objetivo, si se seleccionan los grupos protectores correctos, se dividen de nuevo por las enzimas que son ubicuas en la sangre. De este modo, el efecto farmacéutico se restablece al llegar a su destino.
Prueba de la disponibilidad oral
Las pruebas celulares han demostrado que el nuevo hexapéptido tiene un efecto biológico. En dosis bajas estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos. Cuando los ratones son alimentados con el hexapéptido enmascarado, el efecto es el mismo que en aquellos que fueron inyectados con el hexapéptido sin enmascarar.En el pasado, los expertos han designado la disponibilidad oral de medicamentos basados en péptidos como el "santo grial de la química péptida". Nuestro trabajo proporciona una estrategia para resolver los retos de estabilidad, absorción en el cuerpo y eficacia biológica", dice Kessler. "En el futuro, esto simplificará mucho la creación de medicamentos péptidos que se pueden dar fácilmente en forma de líquidos o tabletas."
Más información sobre el avance de los péptidos en las medicinas
Los compuestos fueron diseñados, sintetizados y probados para la actividad biológica en la Universidad Técnica de Munich en Garching, estructuralmente caracterizados en el CSIR National Chemical Laboratory de Pune (India) y en la Università di Napoli Federico II en Italia. La permeabilidad fue probada en sistemas celulares en la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel) y el efecto biológico en ratones en la Universidad Queen Mary de Londres (Reino Unido).La investigación fue financiada por la Fundación Alemana de Investigación (DFG) como parte de un proyecto Reinhart Koselleck y el Cluster of Excellence Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), así como el TUM Institute for Advanced Study utilizando fondos del DFG y de la Unión Europea. El proyecto recibió financiación adicional de Worldwide Cancer Research and Cancer Research UK.
La importancia de las integrinas
La comunicación entre las células de un cuerpo en los distintos órganos es un requisito previo esencial para la existencia de organismos multicelulares. Los receptores en la superficie celular, las llamadas integrinas, juegan aquí un papel importante. Transmiten información sobre el entorno de una célula al interior de la misma.
Los tumores, por ejemplo, envían señales de crecimiento a las células de los vasos sanguíneos para mantenerlas creciendo y así asegurar el suministro de sangre al tumor. Además, las integrinas defectuosas son la causa de muchas enfermedades, lo que las hace muy interesantes para los investigadores farmacéuticos.
El papel de la secuencia de reconocimiento de los péptidos.
De las 24 integrinas humanas, ocho subtipos reconocen una pequeña secuencia que comprende sólo tres aminoácidos: arginina, glicina y ácido aspártico (shorthand: Arg-Gly-Asp, acrónimo: RGD).
Esta estructura encaja en el receptor integrin como una llave. Las moléculas de señales y proteínas que tienen esta secuencia desencadenan una reacción de la célula. Junto con otros aminoácidos que cumplen una función de reconocimiento, la estructura espacial de la secuencia determina a cuál de las dos integraciones se ajusta la clave.
Los investigadores farmacéuticos están ahora en busca de moléculas que tienen estas secuencias de reconocimiento en la estructura espacial adecuada, lo que les permite desencadenar las mismas reacciones celulares. La habilidad de apuntar específicamente a diferentes subtipos de integrina es un paso importante hacia la medicina personalizada en la que todos los tipos de cáncer se pueden combatir sobre una base específica del paciente.
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