Las imágenes Cryo-EM revelan cómo una máquina biológica clave desarrolla proteínas problemáticas

Universidad de Michigan


ANN ARBOR - Mano sobre mano. Así es como las nuevas instantáneas en 3D de resolución casi atómica muestran que una máquina biológica clave despliega una cinta de proteínas a través de su canal central.
 
La máquina es un complejo de proteínas llamado disgregasa. Ayuda a separar los hilos de proteínas problemáticas y mal plegadas que pueden acumularse y volverse tóxicas para las células, como las proteínas amiloides asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Las proteínas recuperadas se repliegan o se destruyen para prevenir la disfunción y mantener el equilibrio en la célula.
 
Las estructuras fueron determinadas por un equipo dirigido por la Universidad de Michigan utilizando microscopía crioelectrónica y se realizaron en colaboración con investigadores de la Universidad de Pennsylvania. Sus hallazgos, que requirieron alrededor de 200,000 horas de cómputo, están programados para ser publicados el 15 de junio en Ciencia.
 
Los científicos entendieron previamente lo que hizo la desagregación, pero no precisamente cómo funcionaba.
"Parece que arrastra los sustratos paso a paso, como un trinquete", dijo el autor principal del estudio, Daniel Southworth, profesor asistente en el Instituto de Ciencias de la Vida de la UM, donde se encuentra su laboratorio, y en el Departamento de Química Biológica de la Facultad de Medicina de la UM.
 
"Es un proceso muy ordenado que se mueve alrededor de las seis subunidades de la máquina. Podemos ver cómo las proteínas en la máquina se reorganizan entre diferentes estados para agarrarse al siguiente sitio en el sustrato. Hubo varios modelos que se habían propuesto para ver cómo sucede esto, y ahora, por primera vez, podemos empezar a ver qué está ocurriendo realmente ".
 
Los hallazgos sugieren que puede haber mecanismos similares en funcionamiento más ampliamente en esta importante clase de proteínas, llamadas proteínas AAA, para las ATPasas asociadas con diversas actividades celulares. Otros miembros de la clase, por ejemplo, están involucrados en la replicación y reparación del ADN. Las proteínas AAA se encuentran en células de plantas y animales, así como en bacterias y virus.
 
Según Southworth, una mejor comprensión de los mecanismos celulares puede informar el trabajo de los científicos cuando intentan desarrollar nuevos medicamentos o profundizar en los procesos biológicos.
 
"Nuestro estudio revela cómo las células pueden romper agregados de proteínas tóxicas para hacerlas solubles y restaurar su función", dijo. "Si queremos tratar de aprovechar el poder de estas máquinas moleculares, es importante tener una imagen clara de su mecánica".
 
La microscopía crioelectrónica (crio-EM) es una tecnología de imágenes de vanguardia en desarrollo que consiste en congelar instantáneamente proteínas en una capa delgada de solución. Luego se usa un haz de electrones enfocado para revelar la forma de estos objetos muy pequeños, de tamaño nanométrico. Se necesita un análisis computarizado especializado para combinar cientos de miles de instantáneas bidimensionales individuales a fin de ensamblar la forma tridimensional en una resolución casi atómica.
La tecnología también puede clasificar proteínas que se encuentran en diferentes etapas de un proceso biológico, lo que ayuda a reconstruir cómo se mueve, cambia y funciona una máquina biológica.